1. 合成生物学简介
目录
- 1 拼音
- 2 英文参考
- 3 概述
- 4 合成生物学的起源和发展
- 5 合成生物学的研究内容
- 6 合成生物学的主要技术
- 7 参考资料
1 拼音
hé chéng shēng wù xué
2 英文参考
Synthetic Biology
3 概述
成生物学（SyntheticBiology）是通过人工设计和构建生物系统，涉及多学科和技术，包括基因工程、调节网络、生物合成、机电工程、纳米技术、计算机模拟等多学科。通过对生命运作过程的掌握，利用其他学科的技术重塑一种具有特定生理功能的生物体系，使其能处理信息、制造材料、产生能源、提供食物、生产药物、增进健康、改善环境等，甚至人造生命。
[1]生物学或生物医学研究的传统任务，是揭示细胞、基因、蛋白等生物基本单元与生命系统所表现出的细胞行为和生理行为之间的关系。近十几年来，分子生物学技术的进步使科研人员能够操控或重新设计不同生物组织的脱氧核糖核酸（DNA）编码区，同时,随着计算机、互联网、搜索引擎和宽带技术的发展，合成生物学迅速兴起。
一般认为，合成生物学是分子生物学、基因组学、信息和工程技术交叉融合而产生的一系列新工具和手段。“欧盟第六框架计划”新兴科学项目组认为,合成生物学就是将工程学的系统设计模式应用到生物系统，来制造自然界尚不存在的具有新功能的强健系统。英国皇家工程院则认为，“合成生物学旨在设计和构建生物部件、装置与系统，并重新设计现有的天然生物系统”。这种观点从目标和任务角度出发，强调了合成生物学创建新生物系统和改造现有系统的双重目标。
依据自组织系统的《结构论 泛进化论structurity：panevolution theory》，从实证到综合（synthetic ）观探讨生物系统天然与人工进化的泛进化理论，阐述了系统的1）结构整合（integrative）、2）调适稳态与3）建构（constructive）层级等规律；因此，系统（systems）生物学也称为“整合（integrative biology）生物学”，合成（synthetic）生物学又叫“建构生物学（constructive biology）”（Zeng BJ.中译）。合成生物学（synthetic biology），也可翻译成综合生物学，即综合集成，“synthetic”在不同地方翻译成不同中文，比如综合哲学（synthetic philosophy）、“社会心理生物医学模式”的综合（synthetic）医学（genbrain biosystem neork 中科院曾邦哲1999年建于德国，探讨生物系统分析学“biosystem *** ysis”与人工生物系统“artificial biosystem”，包括实验、计算、系统、工程研究与应用），同时也被归属为人工生物系统研究的系统生物工程技术范畴，包括生物反应器与生物计算机开发。
“21世纪是系统生物科学与工程 也就是生物系统分析学与人工生物系统的时代，将带来未来的科技与产业革命”（曾邦哲，2008）。系统（system）、整合（integrative）、合成（synthetic）或综合生物学各有偏重点，系统（system）、结构（structure）、图式（patten）遗传学也存在偏重点，但整个属于系统生物科学与工程领域。系统科学方法与原理源自坎农的生理学稳态机理和图灵的计算机模型及图式发生的研究，又应用于生物科学与工程。计算机科学中的图形识别被翻译成“模式”，但生物学中又有将“model animal”翻译成模式动物，在认知心理学和发育生物学中也有的翻译成“图式”；因此，综合翻译成“图式”（patten），而且也包括了“系统（scheme或system）”与“完形（gestalt或configuration）”等等含意。
4 合成生物学的起源和发展
合成生物学（synthetic biology），最初由Hobom B.于1980年提出来表述基因重组技术，随着分子系统生物学的发展，2000年E. Kool重新提出来定义为基于系统生物学的遗传工程，从基因片段、人工堿基DNA分子、基因调控网络与信号传导路径到细胞的人工设计与合成，类似于现代集成型建筑工程，将工程学原理与方法应用于遗传工程与细胞工程等生物技术领域，合成生物学、计算生物学与化学生物学一同构成系统生物技术的方法基础。
“合成生物学”更早可追踪到波兰科学家Waclaw Szybalski采用“合成生物学”术语，以及目睹分子生物学进展、限制性内切酶发现等可能导致合成生物体的预测。“系统生物学”则可追踪到贝塔朗菲的“有机生物学”及定义“有机”为“整体或系统”概念，以及阐述采用开放系统论、数学模型与计算机方法研究生物学。
[2]自从2000年Kool在美国化学学会年会上重新提出合成生物学概念以来，细胞信号传导、基因调控网络设计与转基因研究开发迅速发展，2005年在美国创建了Cellincon合成生物公司,2007年Keasling在加州大学伯克利校园创建了首个合成生物学系。早在1980年德国学者Hobom提出DNA重组技术的合成生物学概念以来，强调的是生命科学的工程应用，已经建立起了一系列DNA分子的人工合成、基因的转移技术等方法与手段。新近的合成生物学发展趋势是采用计算机与系统科学原理的遗传工裎，是系统方法学的创新，最终的目标是发明细胞机器人或生物分子计算机，活细胞制药厂或人造细胞工厂，以及农业、制药产业一体化的药物农场；合成生物学须得要系统集成（或人工强化）包括实验、计算及系统工程研究与应用；采用计算机技术、系统科学原理，整合仿生学、人工智能与遗传学、生物工程的理论与技术，系统生物学的医药与工程应用；开发人工设计生物传感器，以及转基因生物反应器对天然（或非天然）药物成分和高值蛋白质（或酶蛋白）药物的规模化生产。合成生物学改变过去的单基因转移技术，开创综合集成的基因链（或基因组）乃至整个基因蓝图设计，并实现人工生物系统的设计与制造。例如日本学者在己经完成氨基酸工业发酵重要模式菌种谷氨酸棒杆菌（C.glutamicum ATCC 13032）全基因组测序工作基础上，又从头开始了新一轮的氨基酸工业发酵菌种改造的“基因组学育种”合成生物学实验研究工作，它必将为氨基酸生产带耒革命性的改变。另一个着名的例子就是法国学者和企业界合作，耗时10年之久完成了一项巨大的合成生物学项目重组人源化酵母工程菌发酵糖和醇产生皮质甾体激素基本药物氢化可的松，它经由人工设计操作15个不同来源的基因，其中9个基因由外源有机体提供，包括从人、动物及植物来源获取；构建成功的这一酵母工程菌能表达1个植物酶因，引入8个相关酶，敲除4个基因，使得原本仅生产麦角甾醇的酿酒酵母经基因重组的工程菌，在利用糖和醇的发酵培养条件下产生出了目标药物产品氢化可的松。针对这一生命科学领域的引人注目重大研究进展，国外有人预言，合成生物学和系统生物学的藕联将会导致全球的第三次工业革命，其势头可与上世纪物理学之于电气、电子及电子通讯工程，化学之于石油化学工程一样带来的全球产业变革。
合成生物学是指人们将“基因”连接成网络，让细胞来完成设计人员设想的各种任务。例如把网络同简单的细胞相结合，可提高生物传感性，帮助检查人员确定地雷或生物武器的位置。再如向网络加入人体细胞，可以制成用于器官移植的完整器官。让·维斯是麻省理工学院计算机工程师，早在他读研究生时就迷上了生物学，并开始为细胞“编程”，现在已成为合成生物学的领军人物。维斯的导师、计算机工程师和生物学家汤姆·奈特表示，他们希望研制出一组生物组件，可以十分容易地组装成不同的“产品”。目前，研究人员正在试图控制细胞的行为，研制不同的基因线路———即特别设计的、相互影响的基因。波士顿大学生物医学工程师科林斯已研制出一种“套环开关”，所选择的细胞功能可随意开关。加州大学生物学和物理学教授埃罗维茨等人研究出另外一种线路：当某种特殊蛋白质含量发生变化时，细胞能在发光状态和非发光状态之间转换，起到有机振荡器的作用，打开了利用生物分子进行计算的大门。维斯和加州理工学院化学工程师阿诺尔一起，采用“定向进化”的方法，精细调整研制线路，将基因网络插入细胞内，有选择性地促进细胞生长。维斯目前正在研究另外一群称为“规则系统”的基因，他希望细菌能估计 *** 物的距离，并根据距离的改变做出反应。该项研究可用来探测地雷位置：当它们靠近地雷时细菌发绿光；远离地雷时则发红光。维斯另一项大胆的计划是为成年干细胞编程，以促进某些干细胞分裂成骨细胞、肌肉细胞或软骨细胞等，让细胞去修补受损的心脏或生产出合成膝关节。尽管该工作尚处初级阶段，但却是生物学调控领域中重要的进展。
5 合成生物学的研究内容
[3]合成生物学主要研究4个方面的内容：细胞是由蛋白质、核酸与其他分子组成的一个网络，合成生物学首先要研究的是细胞网络；二是研究基因线路；三是合成生物材料与物质；四是最小基因组与合成生物。
6 合成生物学的主要技术
2. 怎样理解基因表达是一个完整复杂的网络调控过程
基因调控是现代分子生物学研究的中心课题之一。因为要了解动植物生长发育规律。形态结构特征及生物学功能，就必须搞清楚基因表达调控的时间和空间概念，掌握了基因调控机制，就等于掌握了一把揭示生物学奥秘的钥匙。基因表达调控主要表现在以下几个方面：①转录水平上的调控；②mRNA加工、成熟水平上的调控；③翻译水平上的调控；
基因表达调控的指挥系统有很多种，不同生物使用不同的信号来指挥基因调控。原核生物和真核生物之间存在着相当大差异。原核生物中，营养状况、环境因素对基因表达起着十分重要的作用；而真核生物尤其是高等真核生物中，激素水平、发育阶段等是基因表达调控的主要手段，营养和环境因素的影响则为次要因素。
3. 如何研究基因调控信号通路
代谢通路：目前在通路数据库(PATHWAY database) 中代谢通路是建立得最好的，有大约90个参考代谢途径的图形。每个参考代谢途径是一个由酶或EC号组成的网络。利用如下方法可通过计算机构建出生物体特有 的代谢通路：先根据基因的序列相似性和位置相关性确定基因组中酶的基因。然后合理地安排EC号。最后将基因组中的基因和参照通路中用EC号编号的基因产物 结合起来。4. 如何利用合成生物学中基因线路构建生物振荡器和双稳态开关
基因振荡器
(Stricker)等[7]在大肠杆菌中构建了一个快速持续振荡的、具有鲁棒性的基因振荡器，在其控制下,几乎所有的细胞都展现出了大振幅的荧光振动。振动周期还可以通过改变诱导物的浓度、温度或培养基成分来进行调节。2009年，蒂格斯(Tigges)等[8]合成了-一种可调的哺乳动物细胞振荡器，首次在哺乳动物细胞中实现了对基因表达的周期性控制。该振荡器能够自动使目标基因周期性表达，并且具有自持性和振荡频率可调的特点。这一研究结果不仅对哺乳动物细胞时钟运转的细节及自然节律过程动态变化的深入了解具有重要的意义，其在基因和细胞疗法的人工调控网络的设计中也具有重要的应用潜力。2010年，该研究组[9]又设计了一种维持哺乳动物血液中尿酸动态平衡的基因线路。结果表明，合成的基因网络元件可以独立地对致病代谢物的浓度进行控制，显示了在基因和细胞疗法中的良好应用前景。2010年达尼诺
(Danino)等[10]利用微生物的群体感应系统构建了一-个基因钟表,使一个群体中的细胞产生同步的振荡和协调的光脉冲。利用这个同步的基因钟表可以构建以振动作为输出信号的宏观生物传感器。
by赵学明陈涛
5. 转录调网络控分析
转录因子（Transcription factors ，TFs）可以结合在基因上游特异的核苷酸序列上，以此调控基因的表达。基因转录调控网络描述转录因子及其调控的基因之间的关系。理论上，基因调控网络包含所有可能发生的基因调控关系和实现某种生物学功能的不同调控关系的组合机制。通过手工注释和高通量实验获得的基因调控关系使大范围地分析基因调控网络成为可能。但是，哺乳动物的基因调控信息还是远远不够的。基因调控网络也可以用有向图表示，其中点表示转录因子或者被调控的基因，边表示转录因子对基因的调控关系，箭头指向被调控的基因。
分析内容：提供感兴趣的靶基因列表（一个或者多个），分析调控靶基因的转录因子；或者提供感兴趣的转录因子，分析其调控的靶基因信息。并根据关系对做调控网络图。
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图1. 转录调控网络图。菱形代表转录因子，圆形代表靶基因;边代表调控关系。
6. 基因调控网络输入输出是什么
输入的应该是调控因子参数，输出的是RNA水平或者蛋白水平的参数！
7. 通俗易懂WGCNA (1)
每当我使用一个新的软件/算法时（相较于组内之前的研究），导师总喜欢问我背后的原理。她可以不懂，但我必须给她讲明白。
因此，我想试着用通俗易懂的语言为大家讲一下WGCNA~
Gene A的表达，可能会影响另一个基因（比如gene B）的表达。若前者是转录因子，那么多半会促进后者的转录增加；若前者是抑制子（repressor），则可能会导致后者的表达受到抑制。
随着研究的越来越深入，我们发现。这种调控关系，不是一对一的，甚至不是一对多的，而是多对多的。这里以大家耳熟能详的RNA Pol II举例，这是一个真核生物中蛋白质编码基因转录所需的RNA聚合酶。
好了，现在我们知道基因的调控关系是多对多的，那么我们该怎么描述这种关系呢？搞数学的那帮家伙早早的就把这玩意研究透了，用图来描述这种网络关系，也就是下面这玩意。
研究之透彻，光是想入门就需要先学一下离散数学，然后再上一门叫作图论的课。当然，深入学习虽然难，但是对于我们来说，只用简单的了解一下其基本概念就足以。
上面的图，我们称之为网络。网络中的每个点我们称为顶点，用于表示某个事物或者对象。其中的每条边，用于表示事物之间的关系。一个点所连接的线的个数，我们称之为度（degree）。这张网络，如果放到基因调控的背景下，其中的每个点代表一个基因，其中的每条边代表两个基因之间的调控关系。
看到这里，爱思考的朋友肯定就想到了，这个网络图似乎没有方向。这似乎和我们所了解的调控网络不太一致，于是我们这里引入有向图的概念，也就是下面这玩意。
有了方向，我们就知道在一张调控网络中，究竟是gene A调控 gene B还是gene B调控gene A。但是这张图和我们想象中的调控网络还是差了点意思，调控网络中，通常是若干个基因起着重要作用，调控大部分基因，比如转录因子/蛋白激酶。而其他的大部分基因都是打酱油的，负责好自己的本职工作，再老老实实的听上游基因的调控就行了。就如下图
因此，在这里，我们引入一个新的概念，无尺度网络或者说是无标度网络 (scale-free network)。这是带有一类特性的复杂网络，其典型特征是在网络中的大部分节点只和很少节点连接，而有极少的节点与非常多的节点连接。
而这类关键基因在调控网络中，因为其连通性很好（degree很高，或者说是与很多基因都有调控关系），经常会将其称呼为hub-gene。
好了，讲到这里，我们基本上懂了网络的概念，以及基因调控的概念。接下来再引入基因共表达调控，就不会显的那么突兀了。
随着高通量测序技术的发展，我们可用的数据已经越来越多。传统的两两比对分析，会让我们的计算量爆炸性的增加。比如差异基因表达分析，如果我们有五个时间点的样本，两两比较就要比较4+3+2+1=10次。不仅计算量大，而且分析复杂，让本就不简单的问题更为复杂。
为了解决这么一个问题，我们必须利用新的方法去分析这类问题，而WGCNA就是一种刚好适合这种复杂样本的分析方法。
WGCNA全称是Weighted Gene Co-expression Network analysis，翻译成中文就是加权基因共表达网络分析。听名字我们就知道，该分析最重要的就是加权和共表达。而这个玩意最主要的目的就是帮助我们缩小范围，筛掉无用信息，找到符合我们预期的关键基因。
共表达，就是去鉴定那些高度协同变化的基因集，比如某一类基因在不同的样本中都是一起上升，一起下降，表达模式基本一致。
而加权就是在分析的时候，赋予基因共表达关系一定的权重。比如gene A和gene B的相关性更高，那这俩基因之间的权重也就越高，同样的，若二者相关性较低，则它俩之间的权重也就越低。这种加权网络，可以用下图表示，其中权重越高，则两个点之间的连线越粗。
需要注意的是，基因共表达网络是一种无向图，不指定共表达关系的方向和类型。然而在基因调控网络中，边是有方向的，代表着反应、变换、互作、激活或者抑制的生化过程。而基因共表达网络并不尝试判定因果关系，边只代表基因之间的相关或者依赖关系。有类似功能或参与统一生物功能的基因会产生很多相互作用，在基因共表达网络中会体现为模块或连接丰富的子图。
Note: 基因共表达网络不具有方向性，但我们可以关注调控的正负。即，我们可以关注高度相关的基因，也可以只关注高度正相关的基因，具体的设定可以关注后续正文内容