1. 合成生物學簡介
目錄
- 1 拼音
- 2 英文參考
- 3 概述
- 4 合成生物學的起源和發展
- 5 合成生物學的研究內容
- 6 合成生物學的主要技術
- 7 參考資料
1 拼音
hé chéng shēng wù xué
2 英文參考
Synthetic Biology
3 概述
成生物學（SyntheticBiology）是通過人工設計和構建生物系統，涉及多學科和技術，包括基因工程、調節網路、生物合成、機電工程、納米技術、計算機模擬等多學科。通過對生命運作過程的掌握，利用其他學科的技術重塑一種具有特定生理功能的生物體系，使其能處理信息、製造材料、產生能源、提供食物、生產葯物、增進健康、改善環境等，甚至人造生命。
[1]生物學或生物醫學研究的傳統任務，是揭示細胞、基因、蛋白等生物基本單元與生命系統所表現出的細胞行為和生理行為之間的關系。近十幾年來，分子生物學技術的進步使科研人員能夠操控或重新設計不同生物組織的脫氧核糖核酸（DNA）編碼區，同時,隨著計算機、互聯網、搜索引擎和寬頻技術的發展，合成生物學迅速興起。
一般認為，合成生物學是分子生物學、基因組學、信息和工程技術交叉融合而產生的一系列新工具和手段。「歐盟第六框架計劃」新興科學項目組認為,合成生物學就是將工程學的系統設計模式應用到生物系統，來製造自然界尚不存在的具有新功能的強健系統。英國皇家工程院則認為，「合成生物學旨在設計和構建生物部件、裝置與系統，並重新設計現有的天然生物系統」。這種觀點從目標和任務角度出發，強調了合成生物學創建新生物系統和改造現有系統的雙重目標。
依據自組織系統的《結構論 泛進化論structurity：panevolution theory》，從實證到綜合（synthetic ）觀探討生物系統天然與人工進化的泛進化理論，闡述了系統的1）結構整合（integrative）、2）調適穩態與3）建構（constructive）層級等規律；因此，系統（systems）生物學也稱為「整合（integrative biology）生物學」，合成（synthetic）生物學又叫「建構生物學（constructive biology）」（Zeng BJ.中譯）。合成生物學（synthetic biology），也可翻譯成綜合生物學，即綜合集成，「synthetic」在不同地方翻譯成不同中文，比如綜合哲學（synthetic philosophy）、「社會心理生物醫學模式」的綜合（synthetic）醫學（genbrain biosystem neork 中科院曾邦哲1999年建於德國，探討生物系統分析學「biosystem *** ysis」與人工生物系統「artificial biosystem」，包括實驗、計算、系統、工程研究與應用），同時也被歸屬為人工生物系統研究的系統生物工程技術范疇，包括生物反應器與生物計算機開發。
「21世紀是系統生物科學與工程 也就是生物系統分析學與人工生物系統的時代，將帶來未來的科技與產業革命」（曾邦哲，2008）。系統（system）、整合（integrative）、合成（synthetic）或綜合生物學各有偏重點，系統（system）、結構（structure）、圖式（patten）遺傳學也存在偏重點，但整個屬於系統生物科學與工程領域。系統科學方法與原理源自坎農的生理學穩態機理和圖靈的計算機模型及圖式發生的研究，又應用於生物科學與工程。計算機科學中的圖形識別被翻譯成「模式」，但生物學中又有將「model animal」翻譯成模式動物，在認知心理學和發育生物學中也有的翻譯成「圖式」；因此，綜合翻譯成「圖式」（patten），而且也包括了「系統（scheme或system）」與「完形（gestalt或configuration）」等等含意。
4 合成生物學的起源和發展
合成生物學（synthetic biology），最初由Hobom B.於1980年提出來表述基因重組技術，隨著分子系統生物學的發展，2000年E. Kool重新提出來定義為基於系統生物學的遺傳工程，從基因片段、人工堿基DNA分子、基因調控網路與信號傳導路徑到細胞的人工設計與合成，類似於現代集成型建築工程，將工程學原理與方法應用於遺傳工程與細胞工程等生物技術領域，合成生物學、計算生物學與化學生物學一同構成系統生物技術的方法基礎。
「合成生物學」更早可追蹤到波蘭科學家Waclaw Szybalski採用「合成生物學」術語，以及目睹分子生物學進展、限制性內切酶發現等可能導致合成生物體的預測。「系統生物學」則可追蹤到貝塔朗菲的「有機生物學」及定義「有機」為「整體或系統」概念，以及闡述採用開放系統論、數學模型與計算機方法研究生物學。
[2]自從2000年Kool在美國化學學會年會上重新提出合成生物學概念以來，細胞信號傳導、基因調控網路設計與轉基因研究開發迅速發展，2005年在美國創建了Cellincon合成生物公司,2007年Keasling在加州大學伯克利校園創建了首個合成生物學系。早在1980年德國學者Hobom提出DNA重組技術的合成生物學概念以來，強調的是生命科學的工程應用，已經建立起了一系列DNA分子的人工合成、基因的轉移技術等方法與手段。新近的合成生物學發展趨勢是採用計算機與系統科學原理的遺傳工裎，是系統方法學的創新，最終的目標是發明細胞機器人或生物分子計算機，活細胞制葯廠或人造細胞工廠，以及農業、制葯產業一體化的葯物農場；合成生物學須得要系統集成（或人工強化）包括實驗、計算及系統工程研究與應用；採用計算機技術、系統科學原理，整合仿生學、人工智慧與遺傳學、生物工程的理論與技術，系統生物學的醫葯與工程應用；開發人工設計生物感測器，以及轉基因生物反應器對天然（或非天然）葯物成分和高值蛋白質（或酶蛋白）葯物的規模化生產。合成生物學改變過去的單基因轉移技術，開創綜合集成的基因鏈（或基因組）乃至整個基因藍圖設計，並實現人工生物系統的設計與製造。例如日本學者在己經完成氨基酸工業發酵重要模式菌種谷氨酸棒桿菌（C.glutamicum ATCC 13032）全基因組測序工作基礎上，又從頭開始了新一輪的氨基酸工業發酵菌種改造的「基因組學育種」合成生物學實驗研究工作，它必將為氨基酸生產帶耒革命性的改變。另一個著名的例子就是法國學者和企業界合作，耗時10年之久完成了一項巨大的合成生物學項目重組人源化酵母工程菌發酵糖和醇產生皮質甾體激素基本葯物氫化可的松，它經由人工設計操作15個不同來源的基因，其中9個基因由外源有機體提供，包括從人、動物及植物來源獲取；構建成功的這一酵母工程菌能表達1個植物酶因，引入8個相關酶，敲除4個基因，使得原本僅生產麥角甾醇的釀酒酵母經基因重組的工程菌，在利用糖和醇的發酵培養條件下產生出了目標葯物產品氫化可的松。針對這一生命科學領域的引人注目重大研究進展，國外有人預言，合成生物學和系統生物學的藕聯將會導致全球的第三次工業革命，其勢頭可與上世紀物理學之於電氣、電子及電子通訊工程，化學之於石油化學工程一樣帶來的全球產業變革。
合成生物學是指人們將「基因」連接成網路，讓細胞來完成設計人員設想的各種任務。例如把網路同簡單的細胞相結合，可提高生物感測性，幫助檢查人員確定地雷或生物武器的位置。再如向網路加入人體細胞，可以製成用於器官移植的完整器官。讓·維斯是麻省理工學院計算機工程師，早在他讀研究生時就迷上了生物學，並開始為細胞「編程」，現在已成為合成生物學的領軍人物。維斯的導師、計算機工程師和生物學家湯姆·奈特表示，他們希望研製出一組生物組件，可以十分容易地組裝成不同的「產品」。目前，研究人員正在試圖控制細胞的行為，研製不同的基因線路———即特別設計的、相互影響的基因。波士頓大學生物醫學工程師科林斯已研製出一種「套環開關」，所選擇的細胞功能可隨意開關。加州大學生物學和物理學教授埃羅維茨等人研究出另外一種線路：當某種特殊蛋白質含量發生變化時，細胞能在發光狀態和非發光狀態之間轉換，起到有機振盪器的作用，打開了利用生物分子進行計算的大門。維斯和加州理工學院化學工程師阿諾爾一起，採用「定向進化」的方法，精細調整研製線路，將基因網路插入細胞內，有選擇性地促進細胞生長。維斯目前正在研究另外一群稱為「規則系統」的基因，他希望細菌能估計 *** 物的距離，並根據距離的改變做出反應。該項研究可用來探測地雷位置：當它們靠近地雷時細菌發綠光；遠離地雷時則發紅光。維斯另一項大膽的計劃是為成年幹細胞編程，以促進某些幹細胞分裂成骨細胞、肌肉細胞或軟骨細胞等，讓細胞去修補受損的心臟或生產出合成膝關節。盡管該工作尚處初級階段，但卻是生物學調控領域中重要的進展。
5 合成生物學的研究內容
[3]合成生物學主要研究4個方面的內容：細胞是由蛋白質、核酸與其他分子組成的一個網路，合成生物學首先要研究的是細胞網路；二是研究基因線路；三是合成生物材料與物質；四是最小基因組與合成生物。
6 合成生物學的主要技術
2. 怎樣理解基因表達是一個完整復雜的網路調控過程
基因調控是現代分子生物學研究的中心課題之一。因為要了解動植物生長發育規律。形態結構特徵及生物學功能，就必須搞清楚基因表達調控的時間和空間概念，掌握了基因調控機制，就等於掌握了一把揭示生物學奧秘的鑰匙。基因表達調控主要表現在以下幾個方面：①轉錄水平上的調控；②mRNA加工、成熟水平上的調控；③翻譯水平上的調控；
基因表達調控的指揮系統有很多種，不同生物使用不同的信號來指揮基因調控。原核生物和真核生物之間存在著相當大差異。原核生物中，營養狀況、環境因素對基因表達起著十分重要的作用；而真核生物尤其是高等真核生物中，激素水平、發育階段等是基因表達調控的主要手段，營養和環境因素的影響則為次要因素。
3. 如何研究基因調控信號通路
代謝通路：目前在通路資料庫(PATHWAY database) 中代謝通路是建立得最好的，有大約90個參考代謝途徑的圖形。每個參考代謝途徑是一個由酶或EC號組成的網路。利用如下方法可通過計算機構建出生物體特有 的代謝通路：先根據基因的序列相似性和位置相關性確定基因組中酶的基因。然後合理地安排EC號。最後將基因組中的基因和參照通路中用EC號編號的基因產物 結合起來。4. 如何利用合成生物學中基因線路構建生物振盪器和雙穩態開關
基因振盪器
(Stricker)等[7]在大腸桿菌中構建了一個快速持續振盪的、具有魯棒性的基因振盪器，在其控制下,幾乎所有的細胞都展現出了大振幅的熒光振動。振動周期還可以通過改變誘導物的濃度、溫度或培養基成分來進行調節。2009年，蒂格斯(Tigges)等[8]合成了-一種可調的哺乳動物細胞振盪器，首次在哺乳動物細胞中實現了對基因表達的周期性控制。該振盪器能夠自動使目標基因周期性表達，並且具有自持性和振盪頻率可調的特點。這一研究結果不僅對哺乳動物細胞時鍾運轉的細節及自然節律過程動態變化的深入了解具有重要的意義，其在基因和細胞療法的人工調控網路的設計中也具有重要的應用潛力。2010年，該研究組[9]又設計了一種維持哺乳動物血液中尿酸動態平衡的基因線路。結果表明，合成的基因網路元件可以獨立地對致病代謝物的濃度進行控制，顯示了在基因和細胞療法中的良好應用前景。2010年達尼諾
(Danino)等[10]利用微生物的群體感應系統構建了一-個基因鍾表,使一個群體中的細胞產生同步的振盪和協調的光脈沖。利用這個同步的基因鍾表可以構建以振動作為輸出信號的宏觀生物感測器。
by趙學明陳濤
5. 轉錄調網路控分析
轉錄因子（Transcription factors ，TFs）可以結合在基因上游特異的核苷酸序列上，以此調控基因的表達。基因轉錄調控網路描述轉錄因子及其調控的基因之間的關系。理論上，基因調控網路包含所有可能發生的基因調控關系和實現某種生物學功能的不同調控關系的組合機制。通過手工注釋和高通量實驗獲得的基因調控關系使大范圍地分析基因調控網路成為可能。但是，哺乳動物的基因調控信息還是遠遠不夠的。基因調控網路也可以用有向圖表示，其中點表示轉錄因子或者被調控的基因，邊表示轉錄因子對基因的調控關系，箭頭指向被調控的基因。
分析內容：提供感興趣的靶基因列表（一個或者多個），分析調控靶基因的轉錄因子；或者提供感興趣的轉錄因子，分析其調控的靶基因信息。並根據關系對做調控網路圖。
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圖1. 轉錄調控網路圖。菱形代表轉錄因子，圓形代表靶基因;邊代表調控關系。
6. 基因調控網路輸入輸出是什麼
輸入的應該是調控因子參數，輸出的是RNA水平或者蛋白水平的參數！
7. 通俗易懂WGCNA (1)
每當我使用一個新的軟體/演算法時（相較於組內之前的研究），導師總喜歡問我背後的原理。她可以不懂，但我必須給她講明白。
因此，我想試著用通俗易懂的語言為大家講一下WGCNA~
Gene A的表達，可能會影響另一個基因（比如gene B）的表達。若前者是轉錄因子，那麼多半會促進後者的轉錄增加；若前者是抑制子（repressor），則可能會導致後者的表達受到抑制。
隨著研究的越來越深入，我們發現。這種調控關系，不是一對一的，甚至不是一對多的，而是多對多的。這里以大家耳熟能詳的RNA Pol II舉例，這是一個真核生物中蛋白質編碼基因轉錄所需的RNA聚合酶。
好了，現在我們知道基因的調控關系是多對多的，那麼我們該怎麼描述這種關系呢？搞數學的那幫傢伙早早的就把這玩意研究透了，用圖來描述這種網路關系，也就是下面這玩意。
研究之透徹，光是想入門就需要先學一下離散數學，然後再上一門叫作圖論的課。當然，深入學習雖然難，但是對於我們來說，只用簡單的了解一下其基本概念就足以。
上面的圖，我們稱之為網路。網路中的每個點我們稱為頂點，用於表示某個事物或者對象。其中的每條邊，用於表示事物之間的關系。一個點所連接的線的個數，我們稱之為度（degree）。這張網路，如果放到基因調控的背景下，其中的每個點代表一個基因，其中的每條邊代表兩個基因之間的調控關系。
看到這里，愛思考的朋友肯定就想到了，這個網路圖似乎沒有方向。這似乎和我們所了解的調控網路不太一致，於是我們這里引入有向圖的概念，也就是下面這玩意。
有了方向，我們就知道在一張調控網路中，究竟是gene A調控 gene B還是gene B調控gene A。但是這張圖和我們想像中的調控網路還是差了點意思，調控網路中，通常是若干個基因起著重要作用，調控大部分基因，比如轉錄因子/蛋白激酶。而其他的大部分基因都是打醬油的，負責好自己的本職工作，再老老實實的聽上游基因的調控就行了。就如下圖
因此，在這里，我們引入一個新的概念，無尺度網路或者說是無標度網路 (scale-free network)。這是帶有一類特性的復雜網路，其典型特徵是在網路中的大部分節點只和很少節點連接，而有極少的節點與非常多的節點連接。
而這類關鍵基因在調控網路中，因為其連通性很好（degree很高，或者說是與很多基因都有調控關系），經常會將其稱呼為hub-gene。
好了，講到這里，我們基本上懂了網路的概念，以及基因調控的概念。接下來再引入基因共表達調控，就不會顯的那麼突兀了。
隨著高通量測序技術的發展，我們可用的數據已經越來越多。傳統的兩兩比對分析，會讓我們的計算量爆炸性的增加。比如差異基因表達分析，如果我們有五個時間點的樣本，兩兩比較就要比較4+3+2+1=10次。不僅計算量大，而且分析復雜，讓本就不簡單的問題更為復雜。
為了解決這么一個問題，我們必須利用新的方法去分析這類問題，而WGCNA就是一種剛好適合這種復雜樣本的分析方法。
WGCNA全稱是Weighted Gene Co-expression Network analysis，翻譯成中文就是加權基因共表達網路分析。聽名字我們就知道，該分析最重要的就是加權和共表達。而這個玩意最主要的目的就是幫助我們縮小范圍，篩掉無用信息，找到符合我們預期的關鍵基因。
共表達，就是去鑒定那些高度協同變化的基因集，比如某一類基因在不同的樣本中都是一起上升，一起下降，表達模式基本一致。
而加權就是在分析的時候，賦予基因共表達關系一定的權重。比如gene A和gene B的相關性更高，那這倆基因之間的權重也就越高，同樣的，若二者相關性較低，則它倆之間的權重也就越低。這種加權網路，可以用下圖表示，其中權重越高，則兩個點之間的連線越粗。
需要注意的是，基因共表達網路是一種無向圖，不指定共表達關系的方向和類型。然而在基因調控網路中，邊是有方向的，代表著反應、變換、互作、激活或者抑制的生化過程。而基因共表達網路並不嘗試判定因果關系，邊只代表基因之間的相關或者依賴關系。有類似功能或參與統一生物功能的基因會產生很多相互作用，在基因共表達網路中會體現為模塊或連接豐富的子圖。
Note: 基因共表達網路不具有方向性，但我們可以關注調控的正負。即，我們可以關注高度相關的基因，也可以只關注高度正相關的基因，具體的設定可以關注後續正文內容